Slovo genetika

Kolik se rodí dětí s rozštěpem na území Čech? Máme k dispozici velmi přesné počty novorozenců s touto vadou za posledních 30 let. Absolutní počet dětí s rozštěpovou vadou narozených v jednom kalendářním roce se během let měnil a to především v závislosti na celkové porodnosti. Od roku 1965 do roku 1975 se roční absolutní počet novorozenců s obličejovým rozštěpem zvýšil přibližně ze 120 na 230 tj. téměř na dvojnásobek. Od roku 1976 až do současnosti se jejich roční počty trvale snižují. Pokles počtu narozených dětí s obličejovým rozštěpem během posledních let je odrazem nezadržitelného snižování porodnosti v naší republice. Roční incidence novorozenců s obličejovými rozštěpy je však poměrně stabilní a kolísá okolo dlouhodobého průměru 1.7 na 1000 porodů.

Všestranná léčebná péče o pacienty narozené na území Čech je soustředěna na Klinice plastické chirurgie, Fakultní nemocnice Královské Vinohrady v Praze. Při léčení dětí s obličejovým rozštěpem hraje hlavní úlohu plastický chirurg jehož úkolem je odstranit rozštěpovou štěrbinu t.j. spojit co nejšetrněji příslušné části rtu a horní čelisti. V naprosté většině případů je rozštěpová vada čelistí spojena s poruchou vývoje zubů jako jsou změny ve velikosti, tvaru a počtu. Proto kromě plastického chirurga je při další léčbě nutná účast stomatologa, který léčí často velmi těžké ortodontické anomálie ve snaze umístit zuby do pravidelného zubního oblouku, jenž vyhovuje jak po stránce estetické, tak funkční; navíc je třeba nahradit chybějící zuby v postiženém zubním oblouku horní čelisti. Chirurgicko-stomatologická péče o pacienty s obličejovým rozštěpem trvá ve většině případů od narození do 18 let.
Během chirurgicko-stomatologické léčby pomáhají další specialisté např. antropolog, který podle individuálních růstových trendů horní i dolní čelisti vyhodnocuje na telerentgenových snímcích hlavy postiženého dítěte průběh dosavadní léčby a pomáhá určit jakým způsobem zaměřit další stomatologickou léčbu. Foniatr dbá na rozvoj řeči neboť přítomnost rozštěpu patra neumožňuje pacientovi před operací srozumitelně mluvit a i po operaci je zapotřebí speciální trening. Psycholog pomáhá rodinám řešit problémy spojené se sociálním zařazením dítěte atd.
Profesor F. Burian – zakladatel plastické chirurgie u nás jako jeden z prvních věděl, že konečným cílem léčebného týmu nemůže být pouze všestranná léčba postižených pacientů s obličejovým rozštěpem, ale i snaha vzniku této vady předcházet. Proto bylo nutné se o příčinách vzniku orofaciálních rozštěpů dozvědět víc a tak se postupně čistě klinické pracoviště začalo rozšiřovat o další výzkumné pracovníky. Prvním nutným krokem k tomuto nesnadnému cíli bylo znát odpověď na následující otázku: Jaký je podíl dědičných faktorů při vzniku obličejových rozštěpů? Plastičtí chirurgové totiž zdokonalili léčbu jedinců s rozštěpy po estetické stránce na takovou úroveň, že postiženým dětem zároveň umožňují snadnější zařazení do společnosti a vstup do manželství. V případě, že by vznik obličejových rozštěpů byl podmíněn převážně genetickou poruchou, pak by zlepšení výsledků chirurgické léčby u pacientů s rozštěpy paradoxně přispívalo ke zvýšení incidence rozštěpových vad v populaci. Proto byl výzkumný tým rozšířen také o genetika, jež měl za úkol zjistit v populaci rozštěpů podíl dědičných faktorů při vzniku této vady. Naštěstí předchozí výskyt této vady v rodině byl zjištěn pouze u 20% pacientů postižených rozštěpem a riziko opakování vady mezi potomky těchže rodičů se pohybuje mezi 4 – 15%. Výjimky z tohoto pravidla jsou vzácné a tvoří je jedinci s mnohočetnými malformacemi – tzv. genetickými syndromy, kde riziko opakování rozštěpové vady obličeje v rodině je velmi vysoké a v některých případech hraničí téměř z jistotou. Nejznámější je van der Woude syndrom, kdy se rozštěp patra opakovaně vyskytuje společně s píštělemi na dolním rtu s rizikem opakování vady v rodině dosahujícím až 80%. Naštěstí počet takto postižených rodin je velmi malý a v populačním měřítku nehraje podstatnou úlohu.
Jestliže podíl dědičných faktorů při vzniku vady je opakovaně prokazován pouze ve 20% rodin, pak je třeba se ptát jakým faktorem je vada vyvolána u zbývajících 80% případů, kde žádný příbuzný s rozštěpem obličeje nebyl v rodině zjištěn? Proto se dalšího pátrání po příčinách vyvolávajících obličejové rozštěpy účastní i klinický teratolog – epidemiolog odborník na analýzu nepříznivých zevních faktorů. Pátrání po možném účinku škodlivých zevních faktorů vyvolávajících vrozené vady je možné provádět úspěšně jenom tehdy, když známe přesnou kritickou periodu – tj. časový interval v těhotenství, kdy může vývojová vada u člověka vzniknout. Klinický teratolog – může poměrně často podezřelé faktory působící během kritické periody pro konkrétní vrozenou vadu objevit, ale podat o jejich předpokládaném nepříznivém účinku spolehlivý důkaz se podaří jen výjimečně. Poskytnout přímý důkaz, že konkrétní zevní faktor je schopen vyvolat vrozenou vadu lze pouze v experimentu na vhodném zvířecím modelu. Proto spolupráce klinických pracovníků s pracovníky základního lékařského výzkumu je v tomto ohledu nejen žádoucí, ale i velmi plodná. Logicky se tedy k týmu kliniků zabývajícímu se terapií a prevencí obličejových rozštěpů připojili i experimentální teratologové, kteří používají jako nástroj poznání experimentální model: na zárodcích kuřete a myši se testuje teratogenní potenciál podezřelých zevních faktorů (chemikálie, léky, atd.) a zkoumá se mechanismus vzniku orofaciálních rozštěpů vyvolaných účinkem teratogenů. Experimentální teratologové zásadním způsobem přispěli k pochopení mechanismu vzniku rozštěpu a určení přesné kritické periody, kdy je možné vadu vyvolat, což jsou základní znalosti nutné pro prevenci této vady.

Na zárodku kuřete a myši byly prokázány celkem tři kritické periody vzniku rozštěpu. První kritická perioda se kryje s okamžikem, kdy je narušen proces splývání nasálních výběžků s výběžkem maxilárním – tvorba tzv. primárního patra. Srovnávací embryologické studie překvapivě ukázaly, že právě u zárodku kuřete je utváření a splývání obličejových výběžků v časném stádiu vývoje embryu člověka velmi podobné. Na zárodku kuřete bylo prokázáno, že tento proces lze narušit látkami, které sníží buněčnou proliferaci ve výběžcích a způsobí tím takovou hypoplasii, že se výběžky nemohou v kritickém okamžiku dotknout a proto nemohou splynout. Výsledkem této poruchy je rozštěp zobáku, který je paralelou rozštěpu rtu a čelisti u člověka. Existence druhé a třetí kritické periody byly prokázány u zárodku myši. Ve druhé kritické periodě lze experimentálně způsobit hypoplasii patrových plotének a jejich nespojením pak vznikne rozštěp patra jehož důsledkem je trvalá komunikace mezi dutinou ústní a nosní. Třetí kritická perioda je kuriózní tím, že napadením růstu dolní čelisti lze i v pozdních fázích utváření sekundárního patra vyvolat jeho rozštěp v čelisti horní. Vysvětlení je následující: Jazyk v této době embryonálního vývoje zcela vyplňuje primitivní dutinu ústní a brání tak mechanicky spojení vertikálně podél jazyka uložených patrových plotének. Jazyk je pomocí svalů s dolní čelistí pevně spojen. Za normálních okolností musí být jazyk v souvislosti s růstem dolní čelisti vytažen z primitivní dutiny natolik, aby se vytvořil prostor pro patrové ploténky, které se pak mohou nad jazyk přesunout a spojit se ve střední čáře. V případě, kdy je růst dolní čelisti v kritickém okamžiku zpomalen, jazyk mechanicky zabrání horizontalizaci patrových plotének a způsobí rozštěp patra i v těch případech, kdy velikost patrových plotének je zcela normální.

Výsledky výše uvedených experimentů týkající se existence tří kritických period pro vznik orofaciálních rozštěpů pak byly podle morfologických kriterií extrapolovány na zárodek člověka. U člověka se první kritická perioda pro vznik izolovaného rozštěpu rtu nachází mezi 27. – 35. dnem prenatálního vývoje. Druhá kritická perioda pro vznik izolovaného rozštěpu patra narušením vývoje patrových plotének je mezi 37. – 53. dnem prenatálního vývoje a poslední třetí kritická perioda, kdy lze vyvolat izolovaný rozštěp patra zpomalením růstu dolní čelisti leží mezi 53. – 57. dnem vývoje. V závislosti na tom, v jaké kritické periodě a jak dlouho teratogen působí lze vyvolat různé kombinace rozštěpů od jednoduchého rozštěpu rtu až po rozštěpy celkové. Je důležité vědět, že po uplynutí kritické vývojové periody již příslušnou morfologickou vadu nelze vyvolat žádným impulsem. Pro praxi to znamená, že všechna preventivní opatření, mají-li být účinná, musí být zaměřena na konec prvního a celý druhý měsíc těhotenství. Po uplynutí 2. měsíce těhotenství jsou jakákoliv ochranná opatření proti vzniku obličejových rozštěpů bezpředmětná.
Narušení vývoje základů horní i dolní čelisti během embryonálního období se projevuje bezprostředně po narození dítěte nejenom přítomností rozštěpu, ale navíc i čelistní hypoplasií. Hypoplasie horní čelisti je pravidelně přítomná u dětí s rozštěpem vyvolaným v první a druhé kritické periodě a je zdrojem léčebných komplikací pro chirurga a zvláště stomatologa, jenž jenom s obtížemi udržuje korektní mezi čelistní vztahy. Hypoplasie čelistí je také hlavní příčinou většiny ortodontických anomálií. Do malé horní čelisti se stálé zuby nevejdou pokud dosahují plného počtu a velikosti a bez dlouhodobé orthodontické léčby, která je často doprovázena extrakcemi zubů nelze pravidelného zubního oblouku dosáhnout.
U novorozenců s izolovaným rozštěpem patra lze velmi často diagnostikovat tzv. Pierre-Robinův syndrom, což je z embryonálního období (3. kritická perioda) přetrvávající velmi závažná hypoplasie dolní čelisti, která způsobuje po narození život ohrožující komplikaci – tzv. „zapadávání jazyka“ kdy novorozenec má potíže s dýcháním.

Význam dědičných faktorů jsme již zmiňovali a u 20% rodin je nesporný. Z hlediska prevence vady v těchto případech jde o problém obtížně řešitelný, protože opravovat chyby na úrovni genů zatím neumíme. Důležité je, že se tato vada nedědí dominantním způsobem (kromě výjimek) a v dalších generacích se postupně vytrácí.
U zbývajících 80% rodin musíme připustit, že se na vzniku vady mohl podílet zevní faktor různé intenzity. Může se jednat o jeden faktor působící v terapeutické dávce, která sama stačí k vyvolání vady (např. záření, vitamin A, cytostatika, imunosupresiva, tetracyklin) a nebo se jedná o několik slabších faktorů působících současně (např. akutní infekční onemocnění doprovázené zvýšenou teplotou a léčené samo o sobě málo toxickým antibiotikem). Poslední teoretickou možností pak je dědičná predispozice (lze si ji představit jako hypoplasii horní či dolní čelisti u rodičů jež rozštěp sami nemají) v kombinaci se zevním faktorem obtížně u člověka prokazatelným jako je stres (kortikoidy jsou známé látky jež spolehlivě obličejový rozštěp v experimentu vyvolají). Kombinace dědičné predispozice s působením podprahových zevních faktorů budou patrně při vzniku obličejových rozštěpů nejčastější a proto tak těžko zjistitelné a prokazatelné.
Chronické chorobné stavy matky jako jsou diabetes a epilepsie, kdy je budoucí matka nucena celé těhotenství užívat léky, zvyšují indcidenci vrozených vad několikanásobně. U matek diabetiček se soudí, že vyvolávajícím embryopatickým faktorem jsou nenormální hladiny cukru. Za zvláště nebezpečné jsou považovány hypoglykemické stavy. Na základě výsledků z experimentu nelze ovšem vyloučit ani negativní působení samotné inzulínové terapie, neboť terapeutické dávky inzulínu jsou velmi blízké dávkám embryotoxickým. U matek epileptiček se v literatuře zmiňuje zvýšení rizika vzniku vrozených vad v přímé závislosti na počtu a množství antiepileptik v těhotenství užívaných.
Riziko zaměstnání, kde se v prostředí vyskytují toxické látky či záření, které jsou prokazatelně škodlivé u dospělého organismu (placenta není spolehlivou ochranou před vstupem škodlivých látek z mateřského organismu do embrya) je evidentní.

Uvažovat o prevenci obličejových rozštěpů na úrovni populační je v současné době nad možnosti mediciny a dlouho ještě bude, neboť by to znamenalo utkat se s přírodními zákony a dokázat je změnit. Ale uvažovat o prevenci vad v rodinách se zvýšeným rizikem opakování vzniku vady je představa reálná již v dnešní době. V zásadě existují dvě možnosti jak zábránit narození dítěte s vrozenou vadou. První možnost se týká prevence vzniku vrozené vady během kritického období (před koncem 3. kritické periody), druhá možnost zahrnuje včasnou prenatální diagnostiku vady (po skončení 3. kritické periody) již vzniklé a doporučení umělého přerušení těhotenství.

Jak jsme již uvedli, rozštěpové vady obličeje vznikají koncem prvního a během druhého měsíce těhotenství a po uplynutí tohoto období již žádná preventivní opatření nemohou být účinná. Vzhledem k tomu, že žena většinou o takto časném těhotenství s jistotou neví (v průměru je těhotenství potvrzováno až 6. týden těhotenství), tak na prevenci již bývá pozdě. Tudíž v rodinách se zvýšeným rizikem vzniku vady je doporučována zdánlivě „banální“, ale z praktického hlediska velmi účinná metoda – plánované těhotenství. Pod tímto termínem se neskrývá nic záhadného neboť plánovat znamená očekávat a s těhotenstvím počítat. Před otěhotněním je dobré absolvovat zcela běžné celkové vyšetření (včetně vyšetření zubů), a ujistit se například o tom, že v organismu „nečíhají skryté infekce“, především gynekologické záněty. K dalším opatřením patří v předstihu změnit rizikové pracoviště a vyhnout se tak nežádoucímu působení škodlivého faktoru právě na začátku těhotenství. Samozřejmostí by mělo být nekouřit a nepít nadměrné množství alkoholických nápojů, neužívat drogy atd. U matek s diabetem, epilepsií, bronchiálním astmatem, kožními alergiemi, srdeční chorobou, zvýšeným krevním tlakem, psychickými poruchami, poruchami endokrinních žláž a u mnoha dalších chronických chorob je nutná úprava medikace s cílem kompensovat chorobu a přitom užívat lék v co nejmenší dávce minimalizující embryotoxické riziko. Podobně to platí i v případech akutních infekčních onemocnění, kdy je třeba pečlivě vážit zda vůbec a když tak, jakým lékem léčit.
Z vitamínových preparátů se zásadně vyhnout konzumaci vitaminu A v tabletách, patří totiž k prokázaným lidským teratogenům. V organismu, konkrétně v játrech , má zdravý člověk zásobu vitaminu A na několik měsíců a dostatečný příjem v přirozené stravě je v našich zeměpisných šířkách zajištěn. V poslední době je vitamin A v multivitaminových směsích nahražovám mnohem bezpečnějším beta karotenem. Jeho štěpení na vitamin A je v lidském organismu omezeno a proto předávkování vitaminem A touto cestou nehrozí.
Takových rad může být ješte celá řada a zálěží na jednotlivých případech. Smyslem tohoto režimu je co nejvíce omezit působení podezřelých zevních faktorů během kritické periody vzniku obličejových rozštěpů. Plánované početí automaticky zaručuje, že matka sama upozorní lékaře na možné těhotenství a vyhne se RTG vyšetření, nepatřičné léčbě žaludeční nevolnosti při těhotenském zvracení, banální operaci, která může počkat a nebo zvýšené fysické i psychické zátěži.
Termín početí je výhodné zvolit na konec května a po celý červen. Po tomto termínu početí bylo empiricky zjištěno, že se rodí nejměné dětí s rozštěpem. Možným vysvětlením může být, že kritická perioda možného vzniku rozštěpových vad proběhne v období letních měsíců kdy je doba dovolených, dostatek čerstvého ovoce a zeleniny, méně infekcí.
Po uplynutí kritické periody jsme odkázáni na pasivní prevenci tj. včasnou diagnostiku obličejového rozštěpu. U embryí s rozštěpem rtu je možné provést diagnozu neinvasivně ultrazvukem. Bohužel rozštěpy izolovaného rozštěpu patra nejsou při ultrazvukovém vyšetření vidět. Prozatím není známo, že by bylo možné prenatálně diagnostikovat přítomnost orofaciálního rozštěpu jiným způsobem.